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マウスを冬眠に導く脳内神経を発見 ヒトも冬眠に誘導可能?

ヒトも冬眠に導くことができるかもしれないと、多くの人を驚かせる研究が、2020年6月11日、Nature 誌に発表されました。筆頭著者はTohru M. Takahashi (髙橋徹) さん、責任著者はGenshiro A. Sunagawa (砂川玄志郎) 先生とTakeshi Sakurai (櫻井武) 先生の2人で、筑波大学と理化学研究所を中心とするグループの研究です。 (研究者名日本語表記は、所属施設のプレスリリース記事から転載しました)

A discrete neuronal circuit induces a hibernation-like state in rodents

Tohru M. Takahashi, Genshiro A. Sunagawa, Shingo Soya, Manabu Abe, Katsuyasu Sakurai, Kiyomi Ishikawa, Masashi Yanagisawa, Hiroshi Hama, Emi Hasegawa, Atsushi Miyawaki, Kenji Sakimura, Masayo Takahashi & Takeshi Sakurai

Nature (2020)

冬眠は、動物が低温や飢餓に直面した際に、自ら代謝を下げ、エネルギー消費を抑える長期生存戦略です。一方、冬眠に似た低代謝状態が24時間以内にとどまる場合は、冬眠ではなく日内休眠と呼ばれます。冬眠する動物としてクマなどが有名ですが、たとえば実験動物のマウスは日内休眠はするものの冬眠はしないなど、動物種による違いもあるようなのです。

さてこの研究は、QRFPという神経ペプチドを産生する細胞の働きに興味を持ったことから始まっています。QRFPは脳の視床下部内の一部の神経細胞で発現しますので、研究チームは、マウス脳のQRFP発現細胞を人為的に興奮させたのです。その結果、マウスの体温が下がり、活動性が著しく低下するなど、動物が冬眠するときのような劇的な変化が現れることを見つけたのです。

チームは次に、視床下部内のQRFP産生細胞の中でも、前方腹側第三脳室周囲(AVPe)と内側視索前核(MPA)の細胞が、活動性低下と体温低下を誘導する主な細胞であることを見出しました。特定の神経細胞だけを興奮させるには、ケモジェネティクス技術(興奮させたい細胞にあらかじめ特別な受容体を発現させておき、その受容体に結合し作用を発揮する薬(CNO)を投与する方法)、およびオプトジェネティクス技術を用いています。

マウス視床下部AVPe/MPA領域のQRFP発現細胞を興奮させると冬眠様表現型を示すとの以上の結果から、研究チームはこの神経細胞をQ神経(Quiescence-inducing neurons)、そしてQ神経刺激で生じる冬眠様の表現型をQIH(Q neuron-induced hypometabolism)と名付けました。

Q神経刺激によるQIHでは、低体温活動性低下の他にも、動物冬眠に特徴的な現象、すなわち酸素消費低下心拍数低下呼吸数低下食事摂取低下が認められました。また、Q神経の刺激の方法によってはQIHは2日以上も続き、しかもその後QIH状態から正常状態に戻れることも判明しました。つまりQIHは時間的に「日内休眠」を超え、「冬眠」にも類似するのです。

重要なことに、QIH状態を経たマウスを調べても、行動実験や組織解析の結果において特に異常はないとしています。つまりQIHは、組織障害を残すような異常な低代謝状態ではないのです。さらに、同じマウスにCNOを繰り返し投与し、複数回QIHを誘導することも可能であることと併せ、研究チームはQIHを「安全で制御された低代謝状態」であるとしています。

動物の体温や代謝指標を評価すると、その状況における動物が自身の体温をどの高さに維持したいかという「セットポイント」を算出できます。QIHマウスでは、動物冬眠に特徴的な「体温セットポイント低下」が見られました。しかもQIHマウスは、セットポイントを超えたより極端な寒冷条件では、体を丸めて震え代謝を上昇させる適応を示すなど、やはり冬眠動物に類似した状態であるとしたのです。

さらに大変重要なことに、研究チームはラットでもケモジェネティクス法によるQ神経刺激でQIHを誘導できることを明らかにしました。つまり、日内休眠すらしないラットでもこの現象を誘導できることから、ヒトなど他の哺乳類でも同様の冬眠誘導ができる可能性があるとしているのです。スゴイですよね。

By Annie Spratt on Unsplash

今後の展望として、チームは本研究をさらに発展させることで、臨床医学に大きな貢献ができるだろうとしています。冬眠の特徴は、臓器や組織の障害を生じることなく、少ない酸素消費量で生き延びることにあります。したがって、この仕組みを研究することにより、心筋梗塞や脳梗塞などを発症した際の臓器・組織障害を軽減する技術の研究につながる可能性があるのです。また、再生医療に利用するドナー臓器を保存したり移送したりする際の技術創出にもつながる可能性もあるでしょう。さらにチームは冬眠研究が、長期にわたる宇宙探査を可能とする技術にもつながる可能性があるとしています。

個人的には、冬眠刺激を繰り返すとマウスの寿命はどうなるのだろうか、肥満や痩せは関係するのだろうかなどの興味も色々あります。また、マウスやラットでは実験的刺激で冬眠を誘導できましたが、人工的刺激でなくても冬眠に入る仕組みが作動する環境があるのか、などもわかるとすごく刺激的ですよね。

もうひとつ、この論文の発表と同じ日に、米国のグループから内容的に似た論文が発表されました。こちらは「冬眠」ではなく「日内休眠」に関わる神経を示したとなっていて、完全に本研究と競合的ではないのかもしれません。ただひょっとしたら、日米グループ間で競争や協調など、何か研究者のドラマがあったのかななどと想像してしまいました。

いずれにしても、とても驚いたこの冬眠研究、今後どういうふうに進んでいくのかたいへん興味があります。

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